Tiga tahun setelah kejadian di Summerville, Oklahoma, Callie Spengler, pacarnya Gary Grooberson, anak-anaknya Trevor dan Phoebe, serta teman dekat mereka Lucky Domingo dan Podcast, pindah ke New York City untuk membantu Winston Zeddemore dan Ray Stantz dalam pemulihan. -mendirikan Ghostbusters. Setelah kelompok tersebut menangkap hantu dari Hell's Kitchen di Lower Manhattan, Walter Peck, lawan lama Ghostbusters dan sekarang Walikota kota tersebut, mengancam akan menutup mereka.
Untuk menenangkan Peck, Callie mengeluarkan Phoebe di bawah umur dari tim. Kesal, remaja tersebut mencoba mengendalikan emosinya dengan bermain catur di taman terdekat, di mana dia bertemu dan berteman dengan Melody, hantu gadis remaja yang tewas dalam kebakaran.
Sementara itu, Ray dan Podcast sedang mengumpulkan benda-benda terkutuk untuk diperiksa. Nadeem Razmaadi mengunjungi dan menjual bola kuningan aneh dengan tanda ritual tertulis dalam bahasa Arab Mesopotamia warisan neneknya. Ray menentukan itu adalah jebakan apotropaik karena paduan tembaga biasanya digunakan dalam ritual melawan supernatural sejak Zaman Perunggu.
Saat Ray mengevaluasi level PKE-nya, bola tersebut segera memancarkan energi psionik spektrum luas. Gelombang dingin bergerak dari bola ke markas pemadam kebakaran Ghostbusters dan merusak unit penahan ekto, yang hampir mencapai kapasitasnya.
Winston membawa bola itu ke pusat penelitian paranormal milik pribadinya, yang dijalankan oleh Dr. Lars Pinfield. Dengan menggunakan perangkat ekstraksi eksperimental, dia tidak dapat mengekstraksi energi spiritual apa pun darinya. Bola yang ditawan secara psikis menyabotase salah satu kurungan ekto di pusat tersebut, memungkinkan hantu melarikan diri dan bersembunyi di peralatan Podcast.
Untuk mempelajari lebih lanjut, Lars bergabung dengan Trevor dan Lucky menemui Nadeem, yang mengungkapkan bahwa bola itu disembunyikan oleh neneknya di dalam ruangan berlapis kuningan. Peter Venkman, dibawa untuk membantu, menemukan Nadeem memiliki kekuatan pirokinetik terpendam.
Sementara itu Ray ditemani Phoebe dan Podcast mengunjungi Dr. Hubert Wartzki, pustakawan riset Perpustakaan Umum New York. Wartzki menjelaskan bola itu dibuat lebih dari 4.000 tahun yang lalu di Asia Barat Daya oleh empat penyihir yang disebut Pemadam Kebakaran untuk memenjarakan Garraka, dewa hantu yang berusaha menaklukkan dunia dengan pasukan mayat hidup yang akan menggunakan "Kusharit Umoti" – "kekuatan untuk membunuh dengan rasa takut itu sendiri."
Nenek Nadeem berasal dari garis keturunan Pemadam Kebakaran, salah satunya mencegah Garraka melarikan diri dari bola itu pada tahun 1904 selama ritual tiruan yang dilakukan oleh anggota Masyarakat Petualang Manhattan, yang dia bekukan sampai mati. Garraka terkurung di dalam bola tersebut karena rentan terhadap kuningan. Ini, dikombinasikan dengan api, dan pencabutan tanduknya menjebaknya di dalam bola itu.
Ketika ketiganya mencoba menghentikan hantu yang melarikan diri dari mencuri rekaman fonografik ritual klub, Peck memanfaatkan keterlibatan Phoebe untuk menutup Ghostbusters. Setelah bertengkar dengan Gary dan ibunya, Phoebe melarikan diri dan membawa Melody ke pusat penelitian Winston. Dia menggunakan peralatan ekstraksinya untuk memproyeksikan dirinya sebagai hantu selama dua menit sehingga pasangan tersebut dapat berinteraksi secara fisik.
Melody mengungkapkan bahwa dia diam-diam bekerja dengan Garraka, yang telah menawarkan perjalanannya ke akhirat. Dengan mengendalikan roh tanpa tubuh Phoebe, Garraka memaksa tubuh fisiknya untuk melafalkan mantra ritual. Dia kemudian melarikan diri, menemukan tanduknya, dan mulai membekukan kota.
Menyadari Garraka akan membebaskan hantu di unit penahanan setelah membebaskan hantu dari pusat, para Ghostbusters berkumpul untuk mempertahankan markas mereka. Mereka dibantu oleh Nadeem, yang mengenakan baju besi kuningan Firemaster yang disimpan oleh neneknya dan berusaha untuk menguasai kekuatannya.
Garraka mengalahkan mereka dan melanggar unit penahanan. Phoebe melapisi paket proton Egon Spengler dengan kuningan untuk memperkuatnya; Melody, yang dikhianati oleh Garraka, menebus kesalahannya dengan membantu Nadeem memanfaatkan kekuatannya untuk melemahkan Garraka. Ray, dengan bantuan dari sesama veteran Ghostbusters, menangkap Garraka dengan mengubah unit penahanan yang pecah menjadi perangkap hantu raksasa.
Melody berdamai dengan Phoebe sebelum berangkat ke akhirat untuk berkumpul kembali dengan keluarganya. Saat kota mencair, Ghostbusters kembali dipuji sebagai pahlawan, dengan Peck terpaksa mendukung tim dan mengembalikan Phoebe. Ghostbusters mulai mengejar hantu yang melarikan diri ke seluruh Kota New York.
Dalam adegan pertengahan kredit, seorang pengemudi truk keluar dari truk bermerek Stay-Puft Marshmallow miliknya untuk melakukan pembelian dari mesin penjual otomatis, sementara Mini-Puft mencuri kendaraannya saat dia tidak ada.